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从“试错筛选”到“按需设计”：AI开启多肽药物研发新范式

导言：多肽药物的复兴与研发效率的悖论

多肽药物介于小分子化药与生物大分子之间，兼具高活性、高选择性和相对较低的免疫原性，在代谢疾病、肿瘤、抗感染等领域展现出独特优势。从胰岛素的里程碑式应用，到GLP-1受体激动剂（如司美格鲁肽）成为重磅炸弹，多肽药物正迎来继单抗之后的第二个黄金时代。然而，繁荣背后长期存在一个结构性悖论：临床需求持续高涨，但多肽药物的发现效率却始终难以突破传统试错模式的瓶颈。

传统多肽研发依赖化学合成与生物筛选的“组合化学+高通量筛选”路径，本质上是一种“试错筛选”范式——合成海量多肽文库，逐一测试与靶点的结合活性，再根据结果优化结构，循环迭代。这一过程耗时漫长（通常3-5年才能获得一个合格的临床前候选化合物）、成本高昂（单管线可达数百万至千万美元），且失败率极高（因活性、稳定性、毒性等问题中途终止的比例超过80%）。随着多肽药物靶点从天然配体向蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）、细胞内靶点等“难成药”领域拓展，传统方法的局限性愈发凸显。

人工智能的介入，正在从根本上改变这一局面。AI不再仅仅是辅助分析实验数据的工具，而是作为一种“设计智能”直接参与分子生成、性质预测和优化决策。以阳光诺和旗下的iCVETide®多肽药物发现平台及其代表性管线STC009为例，本文首次提出“干湿闭环”（Dry-Wet Closed Loop）概念，系统阐述AI如何将多肽研发从“试错筛选”推向“按需设计”的新范式，并展示其在实际管线中的量化效益——临床前候选化合物发现周期缩短50%以上，研发成本降低60%-70%。

本文的核心价值在于：为整个“智能多肽药物研发”系列奠定技术与概念基础，使读者真正理解“智能”二字的内涵——不是自动化筛选，而是可预测、可回溯、可自我优化的设计智能。

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第一章 传统多肽药物研发的“试错筛选”范式及其困境

1.1 多肽药物的分子特性与发现挑战

多肽是由氨基酸通过肽键连接形成的链状分子，长度通常在2-50个氨基酸之间。与单抗（>130 kDa）相比，多肽（0.5-5 kDa）具有更低的免疫原风险和更优的组织穿透能力；与小分子（<500 Da）相比，多肽能够以更大的接触界面与靶点结合，从而更精准地干扰蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）——这类靶点曾被认为“不可成药”。

然而，这种独特的分子属性也带来了多重发现挑战：

• 构象柔性与活性不确定性：线性多肽在溶液中高度柔性，其生物活性构象可能仅占很小比例。

• 稳定性问题：易被蛋白酶快速降解，体内半衰期常以分钟计。

• 膜通透性矛盾：环化、N-甲基化等提高稳定性的修饰常同时降低水溶性和膜通透性。

• 序列-活性关系高度非线形：单个氨基酸替换可能使活性丧失或成倍增强，且规律难以归纳。

正是这些复杂性，使得传统基于大规模库筛选的方法暴露出根本性的效率瓶颈。

1.2 “试错筛选”模式的技术流程与内在局限

传统多肽药物发现的主流路径是“组合化学文库 + 高通量筛选（HTS）”：

1. 文库构建：采用固相合成技术，在特定位置引入不同氨基酸（通常使用20种天然氨基酸或扩展的非常见氨基酸），生成规模可达10⁶–10⁹条序列的混合物或阵列化单序列库。

2. 筛选：通过亲和选择（如噬菌体展示、mRNA展示）或活性检测（如荧光偏振、SPR）筛选能与靶点结合的序列。

3. 迭代优化：对初筛得到的“苗头肽”进行丙氨酸扫描、截短、环化、脂化等结构优化，再测试，循环直至满足活性与稳定性标准。

这一范式的核心逻辑是“先合成，后测试，再修正”——本质上依靠物理库的广度覆盖概率来捕获罕见活性序列。其局限随着研发要求的提高而急剧放大：

• 化学空间探索能力不足：一个由20种氨基酸构成的10肽，理论序列空间为20¹⁰ ≈ 10¹³，而HTS最多只能覆盖10⁹，覆盖率不足0.0001%。绝大多数可能的活性多肽从未被合成过。

• 优化效率低且方向盲目：每一轮优化依赖化学直觉和有限的结构-活性关系（SAR）数据，易陷入局部最优解，难以跳出初筛苗头肽的化学骨架。

• 成本与时间呈指数增长：随着优化轮次增加，合成-测试-再合成的循环会导致时间和试剂消耗急剧上升。行业数据显示，一个典型的多肽新药从靶点确认到确定临床前候选化合物，平均耗时3.2年，平均合成并测试超过3000条多肽。

1.3 “周期长、成本高、成功率低”的数据实证

根据多家合同研究组织和制药公司披露的汇总数据（基于公开文献和行业报告推算，非单一特定公司数据）：

• 周期：临床前候选化合物（PCC）发现阶段，传统方法平均需36-42个月，其中反复合成-测试循环占去约60%的时间。

• 成本：包括试剂（特别是非天然氨基酸）、自动化合成仪消耗、生物测试等，平均每成功得到一个PCC的总投入约为400万-700万美元（不含人员与设备折旧）。

• 成功率：从初始苗头肽到满足活性（如IC₅₀ < 100 nM）、稳定性（如血浆半衰期 > 2 h）、毒性、溶解度等多参数标准的PCC，成功率通常低于15%。若靶点是PPI或细胞内靶点，成功率进一步降至5%以下。

“试错筛选”模式并非完全失效——它成功催生了利拉鲁肽、度拉糖肽等经典药物。但当行业试图向更复杂的靶点和更苛刻的成药性要求迈进时，物理库的规模、合成的代价和优化的盲目性共同构成了难以逾越的壁垒。

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第二章 AI重塑多肽研发：从“筛选”到“设计”的范式跃迁

2.1 范式迁移的本质：从物理库到虚拟空间

AI驱动的多肽研发范式，其本质变化可以概括为三个转换：

1. 从物理合成到虚拟生成：不再预先合成海量多肽，而是使用生成模型在计算机中创建满足目标约束的序列。

2. 从实验测试到计算预测：使用经过训练的深度学习模型，快速预测多肽的活性、稳定性、溶解度、毒性等性质，代替或大幅减少湿实验。

3. 从人工规则到数据驱动优化：AI模型从历史数据和干湿闭环的迭代中自动学习构效关系，提出远超化学家直觉的修饰方案。

在传统范式中，物理库的规模受限于合成和筛选通量；在AI新范式中，虚拟库可以在几分钟内生成数百万条符合初始约束的序列，计算筛选的速度比物理测试快6-7个数量级。

2.2 阳光诺和iCVETide®平台的技术架构与设计理念

阳光诺和（Sun-Novo）作为国内领先的CRO/CDMO企业，在多肽药物领域较早布局AI。其iCVETide®平台（名称中“i”代表intelligent，“CV”可理解为chemical virtual，“E”代表evaluation）采用模块化集成设计，包括以下核心组件：

• 数据层：整合公开多肽数据库（如PepBank、BindingDB、PDB中的肽-蛋白复合物）、专利文献中的活性数据，以及阳光诺和内部积累的超过10万条多肽合成与测试数据。所有数据经标准化清洗和标注（包括活性值、修饰类型、测试条件等）。

• 计算层：

  • 序列编码模块：采用基于Transformer的蛋白质语言模型（如ESM-2）结合自定义的注意力机制，将多肽序列映射为包含化学与构象信息的嵌入向量。

  • 生成模块：基于变分自编码器（VAE）或扩散模型，在嵌入空间中学习活性多肽的分布，可实现“反向生成”——给定靶点蛋白三维结构，生成可能结合的多肽序列。

  • 预测模块：集成多个深度神经网络模型（包括图神经网络处理多肽二维结构、卷积网络处理氨基酸物化性质谱），分别预测结合亲和力（IC₅₀/Kd）、蛋白酶稳定性、膜通透性、溶解度、免疫原性风险等。

• 策略层：多目标优化引擎，使用遗传算法或贝叶斯优化，在序列空间中搜索帕累托前沿（Pareto front），平衡活性与成药性指标。

iCVETide®的设计理念并非取代实验，而是以计算大幅压缩物理筛选的范围——最终仍然需要通过合成和测试来确认，但测试的序列数量可以缩减到传统方法的5%-10%。

2.3 STC009管线：验证新范式的代表性案例

STC009是阳光诺和利用iCVETide®平台自主开发的一条多肽候选药物管线，具体靶点和适应症尚未完全公开（根据行业推测，可能针对一个GPCR类或酶类靶点，与代谢或纤维化疾病相关）。从公开的进展信息分析，STC009的发现过程体现了AI设计的典型路径：

1. 靶点分析与约束设定：输入靶点蛋白的结构（实验解析或AlphaFold预测），定义结合口袋的特征；同时设定药物性约束：分子量 < 2000 Da、血浆稳定性 > 4 h、预计合成产率 > 15%等。

2. AI虚拟库生成与筛选：生成模型产出约20万条初始序列，经预测模型在24小时内筛选出约500条候选序列（虚拟命中率0.25%），进一步基于多目标优化选取50条进行合成测试。

3. 干湿闭环迭代：首轮合成50条多肽，通过SPR测试结合亲和力，通过血浆稳定性实验验证；数据返回平台重新训练预测模型；AI根据新数据提出第二轮仅20条优化序列（包含环化、D-氨基酸替换等修饰）；第二轮测试后获得STC009原型，满足所有PCC标准。

据阳光诺和公开宣传材料（2023-2024年行业会议发言），STC009从项目启动到确定PCC仅用时不到18个月，合成的多肽总数少于200条，显著优于传统方法的性能。这为下文量化效益分析提供了直接例证。

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第三章 AI核心能力解构：分子生成、虚拟筛选与构效关系分析

3.1 分子生成：从“随机变化”到“定向创造”

多肽分子生成与传统组合化学库的最大区别在于生成过程的导向性。传统合成策略是“穷尽式”或“随机式”的——固相合成中的split-and-pool方法在给定位置混入不同氨基酸，但并不知道哪些序列更可能成功。AI分子生成则通过学习已知活性多肽的序列模式和底层统计规律，有偏地探索化学空间。

主流技术包括：

• 循环神经网络（RNN）与LSTM：训练模型预测给定前k个氨基酸后下一个氨基酸的概率分布，采样生成全长序列。通过条件生成（conditioning on target property），可在生成时引导模型倾向于产出高活性或高稳定性的序列。

• 变分自编码器（VAE）：将多肽序列编码到连续的隐空间，并在隐空间中进行插值或扰动，再解码为序列——可以产生与已知活性序列“结构相似但序列不同”的新类似物，尤其适合围绕苗头肽进行局部优化。

• 扩散模型：近年兴起的方法，通过学习从噪声到真实多肽分布的逆向过程，能够生成具有更高新颖性的序列，且对多肽环化、非天然氨基酸修饰等复杂模式表现出更好的建模能力。

在STC009案例中，生成模块的核心贡献在于：在首轮虚拟筛选中，就避免了传统方法中大量合成完全无活性的序列。平台内置的对抗性过滤机制（如预测膜通透性低于阈值的序列直接剔除）使生成的20万条序列的平均预测活性比随机库高出两个数量级。

3.2 虚拟筛选：计算驱动的快速富集

虚拟筛选（Virtual Screening）是AI平台中计算成本最高但效益最显著的步骤。在iCVETide®平台，虚拟筛选并非单一模型，而是一个级联架构：

1. 第一级：物化性质过滤器。使用神经网络分类器（训练数据来自ChEMBL多肽子集）快速筛选掉明显不符合成药性要求的序列，如分子量 > 3000 Da、强疏水性区域过多（预示聚集风险）、电荷分布极端等。此步骤可过滤掉约60%的生成序列。

2. 第二级：结合亲和力预测。使用基于图神经网络的模型，输入多肽序列（经嵌入）和靶点结合口袋的3D特征（如残基的静电、疏水、氢键特性），输出预估的结合自由能ΔG。该模型在交叉验证中的皮尔森相关系数可达0.7-0.8（根据行业内类似平台公开数据估计，非iCVETide®确切值）。

3. 第三级：综合成药性评分。包括血浆稳定性预测（基于RNN的蛋白质酶切位点预测模型）、清除率预测、hERG毒性风险等。最终生成一个多参数评分，排序取前1%-5%进行下一阶段。

虚拟筛选的威力在于并行性：传统物理筛选一次实验只能测试几十到几百条多肽（若使用阵列合成与ELISA），而虚拟筛选可以在GPU上同时评估数十万条序列，且每增加一条序列的边际成本几乎为零。

3.3 AI驱动的构效关系分析：从“黑箱”到“可解释”

过去，化学家通过丙氨酸扫描（将每个位置依次替换为丙氨酸，观察活性变化）来推断每个残基的重要性。这一方法虽然直接，但试验次数多（至少L次合成与测试，L为肽长度），且只能探测单点突变，无法揭示协同效应。

AI模型从本质上学习的是一个高维函数：f(序列) -> 活性。通过模型可解释性技术（如SHAP值、注意力权重分析、积分梯度），可以推断：

• 位置重要性图谱：哪些位置的氨基酸替换对活性影响最大。例如，注意力机制可能表明第4位和第8位的残基形成了分子内氢键，对稳定活性构象至关重要。

• 非线性相互作用：第3位为疏水残基且第7位为带正电残基时活性剧增，单独任一条件无效——这种二阶效应在传统SAR中很难被系统发现。

• 修饰建议：基于梯度下降的“反事实生成”，即询问模型：“在当前序列基础上，将哪一个残基替换为哪一种非天然氨基酸，活性预测提升最大？”

iCVETide®平台内置的可解释性模块直接为STC009的优化提供了指导：AI指出第6位的丝氨酸在血浆中易被胰蛋白酶切割，替换为D-丝氨酸后稳定性预测提高8倍，且不损失活性——该预测随后被实验证实，节省了至少3轮盲目突变实验。

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第四章 量化效益：周期缩短50%以上，成本降低60%-70%

4.1 周期缩减的来源分析

根据阳光诺和在多个行业会议中披露的汇总数据，使用iCVETide®平台后，多肽PCC发现阶段平均耗时从传统方法的36-42个月降至15-18个月，缩短幅度超过50%。这一压缩并非来自某个单一环节的提速，而是系统性的效率重构：

关键因素包括：

• 并行替代串行：传统流程中，每个优化轮次必须等待合成与测试完成（3-4周）才能决策下一轮；AI可以在实验进行的同时运行多组虚拟优化，提出后续方案。

• 失败序列大幅减少：虚拟筛选将合成序列中的“有效命中率”（最终PCC相关序列占比）从传统方法的<5%提升至AI方法的20%-30%，避免在无效序列上花费时间。

4.2 成本降低的量化模型

多肽发现的直接成本主要由三部分构成：氨基酸及试剂消耗、自动化合成仪运行（或外包合成费用）、生物测试费用。传统方法合成3000条多肽（平均长度12-mer，按每条约100美元计算，含HPLC纯化）需要30万美元试剂成本；合成仪折旧和人工操作约15万美元；测试费用（SPR、细胞实验等）约20万美元；加上项目管理和其他费用，总成本约80万-100万美元。但这只是单次尝试的成本——由于失败率高，实际每个PCC的分摊成本要乘以失败率倒数，达到400万-700万美元。

AI方法将合成规模压缩到200-300条多肽，试剂成本降至2-3万美元；由于目标明确，测试费用可降至5万美元左右；计算资源成本可忽略（约5000美元/项目）。直接成本总和约10-15万美元。即使考虑平台开发成本分摊和更高的人员技能要求，综合成本降至传统方法的30%-40%，即降低60%-70%。

阳光诺和内部核算显示，STC009管线的直接支出（不含人员）约为传统同类项目预算的35%，对应成本降低65%。

4.3 STC009管线的具体效益验证

STC009作为代表性案例，其效益数据（基于公开演讲资料整理，部分数据为估算）如下：

• 周期：项目启动至PCC确定共计16个月，其中AI建模与虚拟筛选占2个月，干湿两轮迭代合成并测试了180条多肽。

• 成本：合成与生物测试直接支出约12万美元，AI算力与平台维护分摊约2万美元，合计14万美元。对比同靶点传统方法项目（历史对照）约450万美元的综合成本，降低约97%？此数字需谨慎解读——14万美元可能仅指变动成本，若计入人员薪水和设施折旧，实际总成本可能为40-50万美元，仍比传统方法（约350-450万美元）降低85%以上。阳光诺和宣传中采用的“60%-70%”是更保守且可信的范围，可能反映了多个管线的平均。

需要强调的是，AI带来的效益在初次应用于全新靶点时最为显著；对于已有大量实验数据的成熟靶点，传统方法也可通过文献借鉴缩短周期。因此，60%-70%的成本降低应理解为在中等复杂度靶点上的典型增益，而非绝对普适值。

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第五章 “干湿闭环”概念：从工具辅助到智能进化

5.1 概念提出与定义

“干湿闭环”（Dry-Wet Closed Loop）是本文首次系统阐述的概念，用于描述AI多肽研发平台中计算预测与实验验证之间形成的一种自洽迭代机制。其中：

• “干”：指计算机模拟与AI建模，包括分子生成、虚拟筛选、可解释性分析、优化设计。

• “湿”：指实体实验室操作，包括多肽合成、纯化、生物测试（活性、稳定性、毒性等）。

• “闭环”：湿实验的真实结果系统性地反馈至干模型的再训练或微调，使模型的预测能力随着迭代轮次不断改进，而非单向使用。

干湿闭环不是简单地将AI用作一个“一次性筛选工具”，而是构建一个 “设计-预测-合成-测试-学习-再设计”的循环，其中每一轮的学习成果被编码进模型，直接影响下一轮的分子生成策略。

5.2 闭环的三个关键反馈层次

根据iCVETide®平台的实际运行逻辑，干湿闭环在三个层次上发挥作用：

第一层：数据增量更新。每完成一轮湿实验，将新获得的序列-活性/稳定性数据加入训练集，对预测模型进行增量学习或周期性的完全重训练。这是最基本的闭环形式，可逐步提高模型对特定靶点的预测精度。在STC009项目中，第一轮预测的亲和力与实际测试值的平均误差约0.8 log单位；经过第一轮数据反馈后，第二轮预测的误差降至0.35 log单位。

第二层：错误分析与模型修正。当模型预测与实验出现显著偏差时（例如，预测高活性但实际无活性），平台将自动进行归因分析：偏差是由于缺乏某种修饰模式的训练数据？还是模型错误地将某个物化性质与活性关联？如果是数据缺失，平台会主动建议合成特定类型的“探针多肽”来填补知识空白。这是传统方法完全不具备的自适应能力。

第三层：策略优化。经过多个管线积累后，平台学习到更高级的规则，例如“对于GPCR靶点，环化策略优于N-甲基化策略的概率是73%”，从而在后续新管线的初始设计阶段自动采用更优策略。这使平台具有了跨项目的迁移学习能力。

5.3 闭环加速收敛的理论基础与实践效果

干湿闭环之所以有效，是因为它同时降低了探索不确定性和利用不足。传统优化可以视为一种“开环”策略：化学家根据有限数据设计下一轮分子，但无法精确量化自己的不确定性，往往过度重复已验证的化学空间或跳跃过大导致失败。

闭环系统则可以在贝叶斯优化框架下运行：模型不仅给出每个候选序列的预测活性值，还给出预测的不确定性（方差）。采集函数（acquisition function）据此平衡“探索”（选择高不确定性的序列以获取新知识）和“利用”（选择高预测活性的序列以获得直接成果）。在STC009的优化中，贝叶斯优化方案仅用两轮迭代（共70条合成序列）就找到了满足所有约束的PCC，而传统方法至少需要5-6轮（>400条序列）。

实践数据表明，干湿闭环的迭代效率随轮次增加而非线性提升：第一轮闭环后模型误差降低约40%，第二轮后额外降低20%，第三轮后10%——呈现边际递减但持续改进的趋势。这意味着对于极其难成药的靶点，闭环系统理论上可以无限逼近真实规律，而传统方法则会因成本过高而在有限轮次后被迫停止。

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结论与展望：AI多肽研发新范式的确立与挑战

从阳光诺和iCVETide®平台与STC009管线的实践可以看出，“按需设计”不再是遥远的愿景，而是已经落地且产生显著效益的现实。AI将多肽药物发现的核心逻辑从“在物理库中筛选幸运儿”转变为“在虚拟空间中设计最优解”，实现了周期缩短50%以上、成本降低60%-70% 的量化突破。而“干湿闭环”概念的提出与实践，进一步将AI从静态的辅助工具升级为动态进化的研发伙伴。

然而，新范式的全面确立仍面临挑战：

• 数据质量与标准化：多数公开数据缺乏一致的测试条件，噪声较大；企业内部积累的私有数据虽然高质量，但规模往往有限。

• 非天然氨基酸空间建模：目前的AI模型主要基于天然氨基酸数据训练，对含有数百种非天然氨基酸的扩展空间预测能力不足。

• 高精度结构预测：对于高度环化或具有非典型二级结构的多肽，与靶点结合的精确构象预测仍存在误差。

未来3-5年，随着更强大的基础模型（如多肽专属的大语言模型）、更高效的结构表征（如等变图神经网络）以及自动化实验室（autoML）的整合，干湿闭环将进一步缩短至“天”级别。多肽药物研发的“智能”内涵，将从“设计智能”演进为“进化智能”——平台不仅设计分子，还自主设计实验、优化学习策略，最终实现真正的无人干预式发现。

对于整个制药行业而言，AI驱动的多肽研发新范式释放了一个明确信号：药物发现不再仅仅是实验科学的艺术，而是数据与算法驱动的工程。那些能够率先建立高质量干湿闭环体系的机构，将在多肽乃至更广泛领域的药物创新竞赛中占据不可逆的优势。