YM说多肽|智能多肽：从“单一结构优化”到“可编程分子支架”的技术革命|南京肽业

YM说多肽|智能多肽：从“单一结构优化”到“可编程分子支架”的技术革命

核心摘要

“智能多肽”（Smart Peptides）代表了多肽药物领域自1922年胰岛素问世以来最深刻的技术范式转变。传统多肽药物被视为“天然配体类似物”，功能局限于模拟或阻断内源性信号分子，面临稳定性差、半衰期短、口服生物利用度低等固有缺陷。而“智能多肽”通过化学工程、计算设计和先进制造技术的融合，将多肽从“本质上不稳定的生物分子”重塑为“可精确工程化的化学平台”-1。

这一转变由四大技术支柱共同支撑：合成化学的创新（自动流动合成、非天然氨基酸引入、构象约束）、发现技术的革新（噬菌体展示、mRNA展示、AI从头设计）、递送策略的突破（口服递送、细胞穿透肽、多肽偶联物）以及可开发性的系统评估。这些技术的协同作用，使多肽能够靶向传统“难成药”靶点（蛋白-蛋白相互作用、细胞内靶点），并具备口服给药的潜力。

当前，“智能多肽”的发展已进入产业化加速期。2026年5月发表于《RSC Chemical Biology》的权威综述系统阐述了这一范式转变-1；2026年3月发表于《RSC Medicinal Chemistry》的综述则聚焦多肽在靶向药物偶联物（PDC）中的核心作用-4。Nature子刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》2025年的综述更全面评估了多肽药物从发现到递送的全链条进展-5。

本报告将从核心概念、技术支柱、约束肽技术、多肽偶联物、AI驱动发现、口服递送突破、以及产业转化七大维度，系统阐述“智能多肽”的技术内涵与战略价值。

第一章 “智能多肽”的概念革命

1.1 传统多肽药物的固有缺陷

在理解“智能多肽”的革命性之前，有必要审视传统多肽药物的局限性。

多肽药物具有高靶向性、低毒性、低免疫原性等优势，但其临床转化面临三大核心障碍-5：

稳定性差与半衰期短：多肽在体内易被蛋白酶快速降解，半衰期通常仅数分钟至数小时。原因是多肽含有大量氨基和羧基，易被胃肠道消化酶和血液中的蛋白酶识别并切割。未经修饰的多肽在血液循环中会被迅速清除，大部分在肝脏、肾脏或血液中代谢-5。

口服生物利用度极低：这是多肽药物最致命的缺陷。除极少数例外（如环孢素A），大多数多肽的口服生物利用度低于1%-5。这主要由于：胃酸和消化酶的降解作用、肠道上皮的低渗透性（多肽亲水性强难以通过脂质膜结构）、以及肝脏的首过效应-5。

注射给药的依从性问题：由于口服不可行，商业化的多肽药物主要通过皮下注射给药，给患者带来不适和不便，限制了长期治疗的依从性-5。

1.2 范式转变：从“天然配体”到“可编程分子支架”

2026年5月25日，《RSC Chemical Biology》发表了一篇具有里程碑意义的综述，题为《Peptides as Programmable Molecular Scaffolds: From Chemical Synthesis and Engineering to Translational Medicine》-1。这篇综述系统阐述了多肽药物的范式转变：

核心论点：多肽已从“本质上不稳定的生物分子”演进为“可精确工程化的化学平台”，其结构和功能可以通过现代化学和计算工具被精确设计。

这一范式转变的本质在于：多肽不再被视为需要“被动接受”的天然分子，而是可以作为“主动编程”的模块化支架。

综述总结的技术创新包括-1：

1.3 “智能”的多重含义

“智能多肽”之“智能”，体现在三个层面：

结构智能（构象预组织）：通过环化、订书、双环化等化学修饰，将多肽的柔性主链“锁定”在活性构象上。这使得约束肽的靶点亲和力可比线性肽提升1-2个数量级，蛋白酶抗性延长10-100倍-1-2-3。

功能智能（多任务集成）：在多肽-药物偶联物（PDC）中，多肽同时承担靶向配体（高亲和力结合目标受体）、递送载体（引导细胞内化）、以及连接子（可控释放）三重功能-4。多肽正成为“多功能的连接枢纽”。

设计智能（AI驱动的从头生成）：通过深度学习模型，直接从序列空间生成高概率活性多肽，无需筛选数百万分子。“零样本”和“从头”设计正快速从概念验证推进到实验验证-1-3-10。

第二章 四大技术支柱

2.1 合成化学的创新：从“线性组装”到“模块化工程”

传统固相肽合成（SPPS）是Merrifield在1960年代开发的革命性技术，至今仍是多肽生产的基石。但“智能多肽”时代对合成化学提出了更高要求。

根据《RSC Chemical Biology》综述-1，新一代多肽合成技术包括：

2.1.1 自动流动合成

与传统的分批合成不同，连续流技术通过连续泵送试剂通过固定相反应柱，可大幅缩短循环时间、减少溶剂消耗。这项技术使多肽合成的通量和效率提升了数倍。

2.1.2 化学选择性连接

多种正交连接化学（如天然化学连接、无痕施陶丁格连接）允许将多个肽段精确组装，突破了单次合成长度的限制。这对于长链多肽（>50个氨基酸）的合成尤为关键。

2.1.3 非天然氨基酸引入

通过引入非天然氨基酸，可显著扩展多肽的化学空间。非天然氨基酸赋予多肽：更高的蛋白酶抗性（如D-氨基酸取代）、新的化学功能（如点击化学位点）、以及预组织的构象约束-4。

2.1.4 骨架编辑与构象约束

通过对肽键的修饰（如N-甲基化、还原烷基化）改变主链构象和代谢稳定性。环化（头尾环化、侧链环化）、订书（烃链“装订”）和双环化技术则是实现构象约束的核心手段-2-4。

2.1.5 后期功能化

在合成的最后阶段引入修饰基团（如荧光标记、PEG化、脂质化），可提高合成效率，避免早期修饰对后续偶联步骤的干扰。

核心洞见：这些技术创新的共同效果是——多肽不再局限于“天然序列的类似物”，而是可被精确设计的合成分子。多肽化学已从“线性序列组装”演进为“模块化工程平台”-1。

2.2 发现技术的革新：从“生物淘选”到“AI驱动”

传统多肽发现依赖噬菌体展示等生物淘选技术，虽有效但通量受限。2026年的发现工具箱已大幅扩展-1-5：

2.2.1 mRNA展示与RaPID系统

mRNA展示技术可筛选超10¹²的文库规模，远超噬菌体展示的10⁹-10¹⁰。RaPID（Random non-standard Peptide Integrated Discovery）系统在此基础上进一步引入非天然氨基酸，可探索远超天然20种氨基酸的化学空间-1。

2.2.2 DNA编码化学文库（DEL）

DEL将组合化学与DNA条码相结合，可在单个试管中同时筛选数百万到数十亿个小分子或多肽。每条化合物都带有一个独特的DNA“条形码”，通过高通量测序识别阳性 hits。

2.2.3 计算与AI设计

这是最具革命性的变化。AI不仅用于虚拟筛选（从库中识别候选分子），更用于从头生成（直接产生全新序列）。这一转变正在将多肽发现从“筛选驱动”推向“设计驱动”-1-5。

Nature子刊综述指出，AI与机器学习正加速肽药物的开发，包括肽-靶点结合预测、ADMET性质预测、以及可开发性风险评估-5。

2.3 递送策略的突破：从“注射依赖”到“系统递送”

多肽药物的递送是临床转化的“最后一公里”。

2.3.1 口服递送

口服多肽是行业长期追求的“圣杯”。司美格鲁肽口服制剂（Rybelsus®）的成功证明了口途径在商业上的可行性，但其生物利用度仍仅0.4-1.0%-5。渗透增强剂技术（如SNAC）是其核心，但专利即将到期，为新一代技术留出空间。

中国学者也在该领域积极布局。有综述指出，无机纳米粒载体（多孔刚性结构、载药量大、稳定性强）经表面修饰后可提高穿黏液能力和跨膜转运，为口服多肽递送提供了新思路-7。

2.3.2 细胞穿透肽（CPP）

CPP是解决多肽细胞内递送的关键工具。这些富含精氨酸/赖氨酸的短肽可携带“货物”（药物、核酸、蛋白质）穿过细胞膜，进入细胞质-4。

2.3.3 多肽作为递送载体

在PDC中，多肽不仅是靶向配体，还可设计为酶响应性连接子，实现“在特定病理微环境中选择性释放药物”-4。

2.4 可开发性的系统评估

“可开发性”指候选分子进入临床开发的潜力，包括溶解度、稳定性、聚集倾向、免疫原性等。过去，这些评估常在后期进行，导致高失败率。现在，早期评估已成为行业标准实践-1-5。

第三章 约束肽：构象锁定的分子革命

3.1 约束肽的定义与分类

约束肽（Constrained Peptides）是通过化学修饰将多肽的柔性主链“锁定”在特定三维构象上的分子。与传统线性肽相比，约束肽具有-1-2-3：

• 更高的蛋白酶抗性：半衰期可延长10-100倍

• 更强的靶点亲和力：结合能提升1-2个数量级

• 更好的膜渗透性：部分约束肽可通过被动扩散实现口服

• 更低的构象熵代价：与靶点结合时无需支付“构象冻结”的自由能损失

3.1.1 约束肽的主要类型

3.1.2 双环肽的合成突破

2025年发表于《Methods in Molecular Biology》的研究报道了一种基于氰基吡啶-氨基硫醇点击化学的双环肽合成方法-2。该方法的创新之处在于：

• 生物相容性：在生理pH的水性缓冲液中高效形成双环结构

• 简便性：使用商业化构建模块，在固相合成中直接合成非天然氨基酸

• 可及性：即使合成化学资源有限的实验室也可操作

这一技术突破使双环肽的发现和优化更加高效，为靶向“难成药”靶点提供了新工具。

3.2 华盛顿大学的计算设计突破

2016年，华盛顿大学David Baker团队在《Nature》发表突破性成果：首次实现从第一性原理（无已知结构参考）设计具有全新三维结构的约束肽-3。

技术要点：

• 设计的16种肽具有前所未有的拓扑结构

• 部分由天然和非天然氨基酸混合组成

• 对热和化学变性具有抗性

• 12种肽的X射线和NMR结构与计算模型几乎完全相同

战略意义：这是蛋白质设计领域的里程碑——证明可以通过计算从头设计自然界不存在的肽结构，而无需参考已知蛋白质结构。该团队当时已在开发靶向药理学相关蛋白的肽-3。

3.3 蛋白-肽识别路径的计算模拟

理解多肽如何识别并结合其靶点蛋白，是设计高效约束肽的基础。意大利Padova大学的研究团队开发了pepSuMD（supervised Molecular Dynamics）方法，可在纳秒级时间尺度模拟完整的蛋白-肽识别过程，比传统分子动力学快三个数量级-6。

该方法可揭示-6：

• 多肽从非结合态到结合态的完整路径

• 识别过程中的诱导契合现象

• 蛋白-肽相互作用网络

这为基于结构的约束肽设计提供了强大的计算工具。

3.4 约束肽的产业应用案例：圣诺生物“钥匙肽”

2026年3月，成都圣诺生物在PCHi展会上发布了独家专利“钥匙肽”——CycloLock®环肽-113-10。这是中国企业在约束肽领域的一次重要实践。

三大创新-10：

• 结构创新：“环+线”肽智能偶联，突破传统环肽在靶点和功能上的局限

• 机制创新：跨界应用医药领域的前沿靶点，深入抗炎核心

• 功效创新：通过AI智能分子设计实现双活性中心的精准协作

应用场景：靶向“神经锁、炎症锁、屏障锁、色沉锁”的全维功效，满足敏感肌从快速急救到医美术后修护的全场景护理需求。

这一案例展示了约束肽技术从医药领域向大健康、功能性消费市场的延伸。

第四章 多肽-药物偶联物（PDC）：多肽作为靶向递送枢纽

4.1 PDC的基本架构与优势

多肽-药物偶联物（Peptide-Drug Conjugate, PDC）是“智能多肽”在靶向治疗领域的核心应用。2026年3月发表于《RSC Medicinal Chemistry》的综述系统阐述了PDC的最新进展-4。

PDC的三元结构-4：

• 靶向多肽：高亲和力结合目标受体，引导药物到病灶

• 连接子（Linker）：可生物降解的分子，在循环中稳定、在靶细胞内选择性裂解

• 效应分子（Payload）：细胞毒性药物、放射性核素或成像剂

PDC vs ADC的核心差异-4：

多肽在PDC中的多重角色-4：

• 归巢装置（Homing Device）：高亲和力结合靶细胞过表达受体

• 酶响应性连接子：设计为可被肿瘤微环境特定蛋白酶切割

• 细胞穿透肽：增强细胞内递送

• 成像报告分子：用于诊断和治疗一体化

4.2 已上市与临床阶段PDC

根据该综述的汇总-4，已有多个PDC获FDA/EMA批准：

临床阶段PDC亮点-4：

• ANG1005（Phase 3）：Angiopep-2靶向LRP1，递送紫杉醇治疗乳腺癌脑转移

• BT8009（Phase 2/3）：双环肽靶向Nectin-4，递送MMAE治疗尿路上皮癌

• BT1718（Phase 2）：双环肽靶向MMP14，递送美登素治疗实体瘤

• CBX-12（Phase 2）：pH响应肽靶向酸性肿瘤微环境，递送依喜替康

4.3 PDC的核心挑战与工程策略

尽管前景广阔，PDC的临床转化面临三大挑战-4：

循环稳定性差：多肽在血液中半衰期短，导致PDC在肿瘤部位的累积不足。对此的工程策略包括：肽环化、D-氨基酸取代、以及PEG化。

细胞穿透性不足：多肽难以穿透细胞膜到达细胞内靶点。细胞穿透肽（CPP）的共价连接可显著改善胞内递送。

靶向特异性不够：部分多肽与健康组织也有交叉反应。通过噬菌体展示和AI设计筛选高特异性配体是解决方向。

4.4 多肽优化的化学工具箱

综述系统梳理了PDC中多肽优化的化学修饰策略-4：

此外，中国学者也在系统总结肽类分子的结构修饰与改造策略。中国科学院上海药物研究所戴文豪等人在《药学学报》发表的综述将修饰策略分为两类-9：

• 肽链骨架改造：非天然氨基酸修饰、伪肽化、逆肽策略、环化策略、末端结构修饰

• 骨架不变的功能基团引入：高级脂肪酸修饰、PEG化、蛋白融合、胆固醇修饰

第五章 AI驱动的多肽设计与发现

5.1 AI在多肽发现中的角色演进

AI正从“辅助工具”演变为“核心引擎”。根据《RSC Chemical Biology》综述-1和Nature子刊综述-5，AI在多肽发现中的应用包括：

5.2 “零样本”与“从头”设计

“零样本”设计意味着无需筛选数百万分子，直接生成高概率活性序列；“从头”设计意味着创建自然界不存在的全新序列-1-3。

这两项技术的意义在于：传统多肽发现的瓶颈是“筛选通量”，而AI驱动的设计将瓶颈转移到“合成与验证”环节，大幅缩短发现周期。

5.3 蛋白-肽识别路径的分子模拟

AI在揭示多肽作用机制方面也发挥着关键作用。pepSuMD方法利用监督式分子动力学模拟，可在纳秒级时间尺度探索多肽与靶点蛋白的结合路径-6。

该研究对三个代表性复合物进行了验证-6：

• Bcl-XL/BAD（Kd = 0.6 nM）

• MDM2/p53（Kd = 1 μM）

• MDM2/SAH-p53-8订书肽（Kd = 55 nM）

结果显示，pepSuMD能够重现晶体结构中的结合模式，为基于结构的肽药物设计提供了强大工具。

5.4 产业应用：圣诺生物AI“钥匙肽”

圣诺生物的CycloLock®环肽-113是AI驱动多肽设计的产业实践案例-10：

• AI理性设计：通过AI智能分子设计实现双活性中心的精准协作

• 靶向多个“锁”：神经锁、炎症锁、屏障锁、色沉锁

• 功效验证：15分钟淡纹26%，兼顾即刻与长效

这展示了AI多肽设计从“医药领域”向“功能性消费市场”的跨界应用。

第六章 口服多肽：系统递送的“圣杯”

6.1 口服多肽的核心挑战

口服多肽是行业长期追求的目标。根据Nature子刊综述-5，多肽口服递送面临三重障碍：

1. 酶降解：胃肠道中的胃蛋白酶、胰蛋白酶快速降解多肽

2. 低渗透性：多肽的亲水性和高氢键能力使其难以通过脂质膜

3. 首过效应：肝脏代谢进一步降低生物利用度

结果是：大多数多肽的口服生物利用度<1%。唯一的例外是环孢素A，其环状结构赋予抗降解性-5。

6.2 司美格鲁肽口服制剂的里程碑

诺和诺德的Rybelsus®（口服司美格鲁肽）是首个获批的口服GLP-1受体激动剂-5。其成功依赖于SNAC（沙丙蝶呤N-乙酰氨基葡萄糖）渗透增强剂技术，该技术可局部提高胃内pH、保护多肽不被降解，并促进跨膜吸收。

局限性：生物利用度仅0.4-1.0%，需严格空腹服用。这为新一代技术留出了改进空间。

6.3 下一代口服递送技术

6.3.1 无机纳米载体

中国学者在《中国药学杂志》发表综述，系统总结了无机载体在蛋白多肽类药物口服给药中的应用-7。无机纳米粒（如介孔二氧化硅、层状双氢氧化物）具有：

• 多孔刚性结构 → 高载药量

• 稳定性强 → 保护多肽不被降解

• 表面修饰能力 → 可功能化以增强跨膜转运

6.3.2 环肽的口服化

环肽因其刚性结构，具有天然的口服潜力。部分环肽可通过被动扩散或主动转运实现口服吸收，这是口服多肽最有前景的方向之一。

6.3.3 渗透增强剂+环肽组合

新一代策略正在探索“渗透增强剂+环肽约束”的组合，有望将口服生物利用度从1%提升至5-10%。

第七章 产业转化与未来展望

7.1 “智能多肽”的产业化现状

2026年，“智能多肽”已从学术概念进入产业化加速期：

• 监管层面：EMA发布首份《合成肽开发与制造指南》-1；CJEU裁决认定化学合成肽可作为生物参照药的仿制药获批

• 临床层面：多款PDC处于Phase 2/3；约束肽管线快速推进

• 制造层面：自动流动合成、AI驱动的工艺优化正在改变生产方式

7.2 未来展望（2026-2030）

7.3 对中国企业的启示

“智能多肽”的全球趋势对中国企业具有重要参照意义：

1. 技术追赶：在约束肽（环化、订书、双环化）和AI多肽设计领域，中国已有圣诺生物等企业布局，但整体与全球领先水平仍有差距

2. 平台建设：从“仿制+改良”向“平台+创新”转型，建立端到端的智能多肽发现能力

3. 应用拓展：从医药向大健康、医美、功能性食品延伸——“钥匙肽”案例表明消费市场同样需要“智能多肽”

第八章 结论

“智能多肽”的本质是多肽从“天然配体”到“可编程分子支架”的范式革命。这场革命由合成化学创新、AI计算设计、先进递送技术和多肽偶联技术四大支柱共同驱动。

约束肽技术赋予多肽前所未有的稳定性和靶向性；PDC/RDC技术将多肽转化为精准靶向递送系统；AI使多肽发现从“筛选驱动”转向“设计驱动”；口服递送技术则打破了多肽“只能注射”的魔咒。

未来五年，“智能多肽”将从“学术概念”全面走向“产业化成熟”，重塑多肽药物乃至整个精准医疗的格局。