南京肽业YM说多肽|类肽与非天然多聚物——超越天然骨架的分子设计与功能拓展

 南京肽业YM说多肽 

类肽与非天然多聚物

超越天然骨架的分子设计与功能拓展

核心要义： 类肽是一类通过系统修饰多肽骨架（主链）而得到的人工寡聚物或高聚物。其设计核心是在保留多肽固有的分子识别与自组装能力的同时，彻底克服天然多肽的固有缺陷（如蛋白酶解不稳定性、膜透性差、构象不可控），从而创造出具有全新物理化学性质、生物学功能和材料特性的“升级版”多肽。

一、 设计哲学：为何要改造“完美”的骨架？

天然多肽是生命演化的杰作，但作为药物或材料，其骨架存在局限：

1. 酶不稳定性： 肽键易被蛋白酶水解，导致体内半衰期极短。

2. 构象柔性： 骨架高度可旋转，常需形成长程有序结构（如α-螺旋）才能发挥功能，但溶液中小肽常为无规卷曲。

3. 膜透性差： 骨架的极性和氢键供/受能力使其难以被动穿过细胞膜。

4. 合成与折叠挑战： 长链合成产率低，且折叠路径复杂。

类肽通过骨架修饰，在原子层面进行“外科手术”，旨在解决上述问题。

二、 核心骨架修饰策略与代表性类肽家族

修饰主要发生在三个位点：α-碳、酰胺氮、羰基碳。

1. N-取代类肽：将酰胺氮上的氢原子替换

• 代表： N-甲基化类肽， N-烯丙基类肽等。

• 化学实现： 直接使用 N-烷基化的保护氨基酸 作为构建单元（如Fmoc-N-Me-AA-OH）。合成挑战在于N-烷基化导致空间位阻增大，偶联困难，常需更强活化条件。

• 带来的革命性改变：

  • 消除氢键供体： 破坏与水或受体的氢键，极大增强脂溶性和膜透性。许多活性天然多肽（如环孢素）本身就含有N-甲基化，是其能口服的关键。

  • 构象约束： N-烷基化引入立体阻碍，限制骨架Φ角，稳定特定构象（如螺旋、转角）。

  • 蛋白酶抗性： 蛋白酶无法识别并切割修饰后的肽键。

2. α-肽→β-肽 / γ-肽：在α-碳与酰胺氮之间插入亚甲基

• 代表： β³-氨基酸（插入在Cα与C=O之间）、β²-氨基酸（插入在N与Cα之间）。

• 化学实现： 合成专用的 β-或γ-氨基酸保护单体。其合成比α-氨基酸复杂，且存在手性中心控制问题。

• 带来的革命性改变：

  • 全新的折叠密码： 每增加一个亚甲基，主链可旋转键数目和角度完全改变。β-肽可形成天然α-肽中不存在的、稳定的螺旋（如14-螺旋、12-螺旋）和折叠片层，且折叠不依赖侧链相互作用，完全由主链驱动。

  • 绝对的酶稳定性： 蛋白酶对这类完全陌生的骨架“束手无策”。

  • 预组织构象： 设计出的β-肽折叠体具有精确的三级结构，是设计蛋白质模拟物的理想平台。

3. 逆反类肽：将酰胺键的方向反转

• 代表： 由D-氨基酸和侧链在氮原子上的“类氨基酸”交替组成。

• 化学实现： 需合成特殊的“逆反”单体，其合成中羧基和氨基的官能团角色互换。

• 带来的革命性改变：

  • 等拓扑结构模拟： 逆反肽的侧链空间排布与原始肽高度相似，可能模拟其识别界面，但主链极性反转，氢键模式完全不同，因此具有卓越的酶稳定性。

  • 识别特性： 能与原始靶标相互作用，但相互作用模式可能改变。

4. 其他杂化骨架

• 肽-核酸杂合体： 将氨基酸与核苷酸连接，用于识别和调控基因表达。

• 硫代磷酸酯/磺酰胺类肽： 用其他基团取代酰胺氧原子，改变电子分布与稳定性。

三、 合成化学：保护氨基酸在此的核心作用

类肽的合成严重依赖于专门设计、正交保护的非天然单体。

1. 单体设计与合成： 这是最大挑战。化学家需要像“造积木”一样，通过有机合成方法从头构建每个带保护基的类肽单体。这涉及：

   • 新手性中心的立体选择性控制。

   • 引入 正交保护基：除了α-氨基/羧基的保护，侧链（在N-取代或β-位）可能也需要特殊保护。

2. 固相合成应用： 一旦获得单体，其固相合成流程与标准Fmoc/tBu策略类似，但需优化：

   • 偶联条件： 位阻大的单体（如N-甲基化或β-氨基酸）需要更强的偶联剂（如HATU/HOAt）、更长的反应时间或升温（微波辅助）。

   • 消旋控制： 某些类肽单体在活化时更易消旋，需选用抑制消旋的添加剂（如Oxyma）。

   • 树脂选择： 可能与标准肽树脂兼容。

四、 功能与应用前沿

类肽并非“学术玩具”，其独特性质开辟了全新应用领域：

1. 药物发现与开发：

• 抗菌类肽： 模拟宿主防御肽的阳离子两亲性结构，但具有蛋白酶抗性，能破坏细菌膜，且不易产生耐药性。

• 蛋白-蛋白相互作用抑制剂： 通过设计稳定的螺旋或折叠结构，精确模拟蛋白质相互作用界面，阻断如p53/MDM2等“不可成药”靶点。

• 细胞穿透肽： N-烷基化类肽能高效携带 cargo（药物、核酸）进入细胞。

2. 材料科学：

• 自组装纳米材料： 特定序列的类肽（如两亲性β-肽）能在水中自组装成纳米管、纤维、囊泡，用于药物递送、组织工程或作为仿生矿化模板。

• 智能水凝胶： 对环境（pH、温度、酶）响应的类肽可作为智能生物材料的构建单元。

3. 化学生物学工具：

• 构象探针： 具有稳定、明确构象的类肽可用于研究特定二级结构在生物功能中的作用。

• 进化选择平台： 类肽库可用于噬菌体展示或 mRNA 展示，筛选出具有全新结合或催化功能的分子。

五、 挑战与未来展望

• 主要挑战：

  1. 单体获取成本高： 非天然氨基酸的合成与大规模生产是瓶颈。

  2. 折叠预测难： 类肽的折叠规则比天然肽更复杂，理性设计依赖计算模拟和经验。

  3. 药代动力学未知： 全新的骨架可能导致不可预测的体内分布、代谢和毒性。

• 未来方向：

  • 计算辅助设计： 利用AI和分子动力学模拟预测类肽结构-功能关系。

  • 组合化学与高通量筛选： 建立大型类肽库，快速发现先导化合物。

  • 混合策略： 在天然多肽的关键位置插入少数类肽单元，以优化性质（“类肽修饰肽”）。

总结：
类肽与非天然多聚物代表了多肽化学从“模仿生命”到“再造生命材料” 的范式跃迁。它打破了天然氨基酸的化学禁锢，释放出近乎无限的化学空间。其成功依赖于合成化学（提供特种“保护氨基酸”单体）、结构生物学（理解折叠与识别）和功能需求（药物、材料） 三者的深度融合。在这一领域，保护氨基酸化学不再是辅助工具，而是创造新物质世界的核心驱动力。