多肽作为药物ADME 和 PK 的注意事项

      在考察治疗药物时，药代动力学（PK）特性（吸收、分布、代谢和排泄等，ADME）以及药效学（PD）特性至关重要。

      通常，多肽的 PK 特性往往与小分子药物的 PK 特性大相径庭。 口服是最方便的给药方法之一，因为它允许患者独立服药，而不像静脉注射通常需要在医疗场所进行。如果一个小分子满足Lipinski 5（Ro5）规则，那么它就被定义为“类药物”。这些规则关注几个基本要素，包括分子量（~500 Da）、小于5个氢键供体、小于10个氢键受体和logP（< 5）：符合 Ro5 规则的分子很可能具有口服生物利用度。尽管多肽不符合Ro5规则，但这并不表明多肽不能成为药物，市场上和临床试验中的许多多肽都证明了这一点。Santos 等人分析了FDA在 2012~2016 年间批准的多肽药物，以便与 Ro5 规则进行比较。他们发现，大多数口服多肽的分子量都在1200 Da以下，logP值在5~8之间。对结果进行仔细解读后发现，口服多肽的氢键供体和受体比Ro5规则接受的小分子多5倍。

      在多数情况下，口服给药对于生物制剂和多肽都是一个挑战，药物从口服到通过胃肠道吸收的整个过程都存在问题。首先，唾液中的淀粉酶和脂肪酶会将多肽分解成更小的分子（图 1）。

    与生物制剂相比，多肽的循环半衰期要短得多（数天VS数周），因此需要多次频繁给药。ADCs的发展较快，而PDCs的进展缓慢就说明了这一点。亲水性多肽在血液循环中的生命周期由血液和胞膜中的许多可溶性酶决定。例如外肽酶，可分为两个亚族：氨基肽酶和羧基肽酶，分别针对多肽的N端和C端；这些酶造成血液中多肽的降解和化学不稳定性。此外，由于肾脏清除速度快，多肽的半衰期也很短，导致许多多肽最终无法成为药物。肾小球的大小约为8纳米；血液循环中小于25 kDa的多肽能够滤过肾小球。许多口服多肽候选药物虽然进入临床试验阶段，但由于这些局限性，其成功率有限，而且总体上仅限于内分泌失调领域。

      剂型改进可以改善这种情况，例如司美格鲁肽（Semaglutide），它是美国FDA于2019年批准用于治疗2型糖尿病的口服多肽药物。N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基辛酸钠]（SNAC）与司美格鲁肽形成联合制剂。SNAC在胃囊中起到保护剂的作用，它能够降低蛋白水解酶（包括胃蛋白酶）的活性，后者的最适pH值为2~4。有几种方法可以改善多肽的 ADME 特性，例如改善细胞渗透性、提高化学稳定性和蛋白酶水解稳定性、降低肾清除率，从而延长半衰期。半衰期的延长既有利于经济效益，也有利于患者的依从性。

多肽作为药物ADME 和 PK 的注意事项