蛋白质折叠问题的解决基础：安芬森法则与AlphaFold

        1961年，美国国立卫生学院的研究员安芬森（ChristianAnfinsen）揭示了一种奇特的现象。他介绍了一项实验的过程，其中，他使用了变性试剂打开牛胰核糖核酸酶蛋白分子，使得二硫键还原成巯基。由此，蛋白质原有的折叠结构被破坏，酶的活性也随之消失。之后，他将装有实验样品的烧杯暴露在空气中过夜。出乎意料的是，一夜之后，大部分酶的活性竟然恢复了，被破坏结构的蛋白质也重新折叠成原来的样子。这究竟有多神奇呢？打个比方，这就好比我们将一朵由铁丝编织成的花用老虎钳拉直，但一段时间后，那段被拉直的铁丝竟然自己变成了一朵花！
 

       安芬森猜测，这种情况的出现可能是由于蛋白质多肽链中氨基酸的排列顺序，也就是所谓的蛋白质一级结构决定了它的三维结构。当一级结构确定后，多肽链会遵循热力学的定律，自动折叠成能量最小化的状态。这个猜测后来被生物学研究归纳为“安芬森法则”。安芬森因为这一重要法则在1972年获得了诺贝尔化学奖。

        对于研究者来说，安芬森的法则为研究指出了一个重要的方向，即“蛋白质折叠问题”。根据这个法则，蛋白质的三维结构由其一级结构决定。理论上讲，人们可以根据分子间的能量优化规则，通过蛋白质的一级结构预测其三维结构。蛋白质的功能与其结构有很大的关联，因此，如果人们能充分了解蛋白质的三维结构，就可以根据这一结构来寻找甚至创造所需的蛋白质。由此产生的可能性是巨大的，有着广阔的想象空间。

       然而，“理想很丰满，现实很骨感”。尽管“蛋白质折叠问题”的潜在价值看起来很大，但由于组成蛋白质多肽链的氨基酸数量非常多，因此通过其结构来预测蛋白质的折叠是非常困难的。因此，安芬森法则所指出的道路看似光明，但在很长一段时间内，却成了一条鲜有人走的路。

 
      相比之下，生物学家们似乎更倾向于使用直接观测的方法来探究蛋白质的结构。从早期的X射线衍射法到最近发展的冷冻电镜法，随着实验设备的不断进步，人们通过实验探究蛋白质结构的能力也逐渐提高。然而，尽管如此，相对于蛋白质的巨大种类数量，人们通过实验探究蛋白质结构的努力仍然是微不足道的。

      在2018年，出现了一次重大突破。在当年11月举办的第13届全球蛋白质结构预测竞赛（CASP）上，DeepMind的人工智能程序AlphaFold成功预测了43种蛋白质中的25种的结构，从而在参赛的98支队伍中获得了第一名。相比之下，第二名只预测准确了3种蛋白质的结构。更令人惊讶的是，对于某些蛋白质结构的预测，AlphaFold得出的结论甚至比使用X光衍射法和冷冻电镜法得出的结论更为准确。

AlphaFold是靠什么获得了如此优异的成绩呢？其实，它用的方法很简单：学习大量蛋白质的序列和结构数据，从中寻找氨基酸分子之间的相互作用，以及蛋白质片段之间的演化关系，然后再按照找到的规律对蛋白质的结构进行预测。

      初战告捷之后，AlphaFold不断从生物学、物理学和机器学习领域的最新进展中汲取灵感，以此来升级自己的算法，其预测能力也获得了很大的提升。2022年7月28日，DeepMind在其官网发布了一篇名为《AlphaFold揭示蛋白质宇宙的结构》（AlphaFoldrevealsthestructureoftheproteinuniverse）的新闻,宣布AlphaFold已经对几乎所有已知蛋白质的结构做出了预测。随后，又将所有预测的蛋白质结构放到了网上，供科研人员自行下载使用。据不少下载了数据的科研人员反映，这些数据的准确率非常高。

       虽然在未来的一段时期内，人们还需要继续对AlphaFold给出的预测数据进行验证，但可以说，困扰了人们半个多世纪的“蛋白质折叠问题”基本上已经得到了解决。

蛋白质折叠问题的解决基础：安芬森法则与AlphaFold