新型订书针抗菌肽类似物的设计与合成及抗菌活性研究

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蒲琪

重庆大学

摘要：因细菌感染而引起的疾病常常危害着人们的健康,在未发现抗生素以前,人类对感染引起的疾病常常束手无策,青霉素的发现拉开了人类对抗细菌感染药物研究的序幕。随着抗生素进一步的开发,人类受益于抗生素带来便利的同时也因抗生素耐药产生的系列问题而饱受困扰。目前已经报道了几种重要的耐药细菌对人类健康产生了极大地危害:比如对万古霉素和甲氧西林耐药的金黄色葡萄球菌(MRSA)或是对碳青霉烯类耐药的G+(如P.aeruginosa)和G-(如E.coli)以及对多数药物耐药的结核杆菌(tubercle bacillus)。因此,寻找新的抗生素药物具有极为重要的意义,然而近年来抗菌药物的相关开发进展缓慢,同时上市的抗生素药物在极短时间就发现了耐药菌株。因此,我们迫切需要寻找新型的治疗手段来应对这些耐药细菌造成的感染性疾病。抗菌肽通常是一类具有双亲性结构的阳离子多肽。自从北美天蚕发现具有抗菌活性的多肽物质后,人们相继从细菌、真菌、植物、昆虫、两栖类动物、哺乳动物等中发现并分离获得具有抗菌活性的多肽。通过对获得的这些抗菌肽进行研究发现,抗菌肽的抑菌机制具有多样化(如,破坏细菌细胞膜、干扰细菌的DNA或RNA及蛋白质的合成、抑制线粒体功能等),同时多数抗菌肽不仅自身具有良好的抗菌活性还有许多其他的功能:如促进化学因子的表达;中和内毒素(LPS)的活性;促进巨噬细胞的凋亡;增强机体对特异性抗原的免疫应答反应;促进新血管的生成等。抗菌肽的这些优秀的作用使其成为抗感染药物开发中重要的研究部分,同时也被认为是对耐药性细菌感染,相对传统抗生素的良好替代品。然而抗菌肽的多肽属性如代谢稳定性差、易受蛋白酶的水解等缺点以及多数抗菌肽的作用温和限制了其临床上的应用。OH-CATH30是一种来源于眼镜王蛇的抗菌肽,具有良好的抗菌活性和免疫调节活性。张云教授团队通过对OH-CATH30的进一步优化,得到了具有良好抗菌活性的双亲性抗菌肽OH-CM6。本实验室先前基于OH-CM6为模板,通过对其亲水性表面进行阳离子桥联的设计得到了抗菌活性提高、血清血浆稳定性提高和溶血活性较低的OH-CM6类似物。在本研究中我们想通过以OH-CM6为模板,(1)在其疏水性表面进行全烃桥联订书针肽的合成;(2)合成具有全烃桥联结构和阳离子桥联的双环订书针肽,从而比较亲水侧桥联与疏水侧桥联对抗菌活性的影响以及具有双环的订书针肽相对单环订书针肽是否具有更好的抗菌活性和生物稳定性。通过在抗菌肽疏水性一侧i与i+4位点进行桥联的策略,本研究成功合成了一系列疏水一侧具有全烃桥联结构的OH-CM6类似物和具有全烃桥联结构及阳离子桥联结构的双重订书针肽OH-CM6类似物。通过抗菌活性实验发现多数OH-CM6的多肽类似物对G+和G-具有较好的广谱抗菌活性。对比OH-CM6的抗菌活性,多数OH-CM6的类似物能够维持其抗菌活性,其中部分类似物具有提高的抗菌活性。同时,对比疏水性表面全烃桥联单环订书针肽、亲水一侧阳离子桥联单环订书针肽的抗菌活性、具有全烃桥联和阳离子桥联双环订书针肽的抗菌活性可以发现,双环订书针肽对G+和G-的抗菌活性没有明显的增强。综上所述,在本研究中,我们成功合成了具有全烃桥联结构的疏水侧单环订书针肽和具有全烃桥联结构及阳离子桥联结构的双环订书针肽。通过对其活性的研究发现了具有良好抗菌活性的订书针肽类似物,这为我们进一步研究打下基础。
关键词： 抗菌肽;抗生素耐药细菌;多肽合成;抗菌活性;
专辑： 医药卫生科技
专题： 药学
DOI： 10.27670/d.cnki.gcqdu.2020.004354
分类号： R914
导师： 夏学锋; 张金强;
学科专业： 药学

硕士电子期刊出版信息： 年期：2022年第04期网络出版时间：2022-03-16——2022-04-15

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