问鼎诺奖的“点击化学”是个啥？“生物正交化学”又是啥？

10月5日，瑞典皇家科学院宣布将2022年诺贝尔化学奖授予美国科学家卡罗琳·贝尔托齐（Carolyn R. Bertozzi）、丹麦科学家莫滕·梅尔达尔（Morten Meldal）和美国科学家卡尔·巴里·沙普利斯（K. Barry Sharpless），以表彰他们在发展点击化学和生物正交化学方面的贡献。值得一提的是，贝尔托齐是诺贝尔化学奖史上第8位女性获奖者，沙普利斯是第5位“梅开二度”的诺奖得主——他于2001年凭借“不对称氧化反应”获得了诺贝尔化学奖。

什么是点击化学？--连接分子片段的“502胶水”

在生活中，利用胶水、水泥、电焊等方式将不同的物体拼接成复杂的结构是一个很容易的过程。然而，在分子层面，快速、干净、普适的片段拼接方法却十分罕见；更加困难的是，如何在复杂的生物体环境中，特别是活体生物中实现高效分子合成。

就像盖房子需要砖块一样，化学家们也会不断开发出形状性质各异的分子砌块，并通过不同的拼接方式，盖出功能各异的“房子”——如新药物、新材料等。在药物研发领域，化学家需要制备大量结构不同的分子，通过筛选和优化，获得具有优秀性质的药物。高效获得结构复杂并迥异的分子库，是新药开发的一个重要环节，需要投入大量的人力物力。

然而，即便设计出了理想的“房子”，获得了药物候选分子，在进入生产环节后，分子砌块的海量拼接仍然面临着技术瓶颈。从实验室到大规模生产，好比从小溪游泳到大海航行，往往会面临未知的风险。有没有一种化学拼接方法，可以快速、可靠地实现复杂药物分子的合成？有！点击化学就是。在2001年，沙普利斯和同事就发表论文描述了他们心里所期待的化学——一种能够高效串联起不同砌块的合成方法，既能应用在科学研究领域，又能在大规模生产中得以实现。

“点击化学”（Click Chemistry）的核心是开辟一整套以含杂原子链接单元C-X-C为基础的组合化学新方法，用少量简单可靠和高选择性的化学转变来获得更广泛的分子多样性，其模块化、高效和多样性以及高选择性等特点，使之特别适合偶联生物分子与人工配体，因为这类偶联反应一般需要在非常温和的条件（如生理学条件）下进行，如此一来便可保留多肽、蛋白质以及碳水化合物等生物分子的结构完整性以及基于这些结构的功能。

而且点击反应后生成的氮杂唑基团具有芳香环的稳定性，不易分解，可耐受强酸、强碱，并能在多种氧化还原条件下保持稳定。因此点击化学广泛应用于多肽环化，DNA-多肽偶联，荧光染料标记，分子表面固定等热点领域。

最著名的点击化学反应，也就是三位科学家获奖的核心技术就是叠氮砌块与炔烃砌块的环加成反应。叠氮与炔烃是两个常见的化学官能团，可以安装在不同的分子砌块上，在加热的条件下拼接在一起。然而，这个古老的化学反应并不高效：速度慢，而且不干净。梅尔达尔团队发现了廉价的一价铜离子可以有效的加速这个反应，可以进行多肽片段的修饰，甚至可用于固相合成多肽。无独有偶，沙普利斯团队在几乎同一时间报道了同一反应，不同的是，他们使用了更加稳定的二价铜离子，通过加入还原性物质，原位产生一价铜离子催化该反应的进行。

正如同点击鼠标一样，这种铜催化的叠氮-炔烃的环加成反应，由于其简单、快速、可靠的特点，在上述的发现报道之后，获得了深入的研究和飞速的发展。尤其在药物研发方面，这种快速、高效的点击化学反应，能大大加速药物分子库构建过程，促进药物苗头化合物的发现和后续的结构优化。另外，由于点击化学形成的产物（三氮唑）非常稳定，对于氧化、还原和水解等化学条件均有良好的耐受性；还可以作为蛋白质、多肽中核心酰胺键结构的等价体（生物电子等排体），用于改善药物分子的代谢稳定性。现在，这一点击化学技术被广泛用于化学生物学、新药和新材料的研发领域。

给生物体装上“激光制导”-生物正交反应进一步改良点击化学

    贝尔托齐教授将点击化学在生物学中的应用提升到了一个新的高度。她提出了一个新的概念——生物正交反应。生物正交反应是指能够在生物环境下中快速发生、且不会与正常体内大量生物化学过程相互干扰的一类化学反应。

    贝尔托齐长期致力于研究细胞膜上的聚糖及其生物功能。但是在缺少有效的化学工具的情况下，描述聚糖的功能需要多年的时间。2000年，贝尔托齐开始尝试利用叠氮的糖进行生物正交反应的尝试，报道了这种反应在细胞层面应用的可行性。

时逢点击化学反应的兴起，贝尔托齐认为点击化学可能是在细胞、甚至活体上进行另一个维度化学反应的重要工具。由于叠氮和炔烃这两个官能团在生物体中基本不存在，因此不受各种生物化学过程的影响，是理想的研究生物学的工具。然而，叠氮-炔烃的点击化学反应需要铜离子的催化，铜对细胞的毒性很大，严重干扰研究。

    经过大量文献查阅，她发现具有巨大张力的八元环炔能与叠氮发生极其高速的反应，不需要铜离子的辅助。这一重要突破于2004年报道。贝尔托齐利用这一改良的点击化学，在不破坏细胞正常功能的情况下，实现了对细胞膜表面的聚糖进行了示踪研究。现在，这种在生物体内可兼容的点击化学反应，已被广泛应用于探索细胞内外物质的循环过程、功能及其与疾病的联系。

    中国学者的重要贡献

伴随着点击和生物正交概念在各类研究中的卓越表现，新的点击化学与生物正交反应类型及其在不同场景下的应用层出不穷。其中，中国学者在该领域做出了卓著的贡献。例如，南京大学郭子建院士、赵劲教授与南京师范大学刘宏科教授联合团队巧妙的利用肿瘤病灶部位铜离子含量远高于正常细胞的水平的特点，提出了“生物正交催化致死”的策略：通过点击化学反应在病灶部位原位生成了肿瘤药物，从而通过自噬诱导肿瘤细胞死亡。

另一个案例是北京大学雷晓光教授发展了点击杂Diels–Alder环加成反应，实现了蛋白质或其它生物分子的标记，并进一步应用到核酸、细胞器等体系的标记。目前点击化学与生物正交反应已经成为我国化学生物学的重点布局方向。

生物正交反应中的一个重要的里程碑工作是由北京大学陈鹏教授提出的“生物正交剪切反应”概念。与传统关注分子砌块拼接的生物正交偶联反应形成鲜明对照的是如何实现高效的分子断裂。生物正交剪切反应利用化学键断裂来实现目标生物分子的原位释放、激活或功能调控。该概念在前药、抗体药物偶联物的可控释放，以及蛋白质、糖类、核酸等生物大分子的功能调控等方面表现出了强大的优势和前景。

很高兴看到被戏称为理科综合奖的化学奖近年来回归纯化学，我们很期待作为基础化学研究代表的点击化学与生物正交反应在各个学科和工业领域继续大放异彩。

南京肽业产品/Click化学分子砌块（氨基酸、多肽相关）

业务联系方式：

总机：025-58361106-801

传真：025-58361107-806

Email：info@njpeptide.com

地址：南京市化学工业园区方水路158号三楼